Las hormonas tiroideas (HT) son mensajeros endócrinos esenciales para el normal desarrollo del ser humano. Las concentraciones constantes de las hormonas T4 y T3 están reguladas finamente por un eje biológico constituido por el hipotálamo, la hipófisis y la tiroides (HHT). Sin embargo, esta modulación puede verse afectada por varias causas que provocan alteraciones a lo largo del eje HHT lo que finalmente interrumpe el estado normal o eutiroideo. Los pasos claves afectados comprenden desde la síntesis de las HT, unión a proteínas séricas, transporte e ingreso a las células, metabolismo y acción en los tejidos diana.

Las HT son claves para el correcto funcionamiento del cuerpo; sus acciones no sólo son biológicas sino también genómicas, es decir a nivel del DNA. Sus funciones primordiales son modular la expresión de genes que participan en el crecimiento y desarrollo somático (fundamentalmente del cerebro) y en el metabolismo energético. Biológicamente intervienen en la regulación de los procesos metabólicos de carbohidratos, lípidos y proteínas, así como en el consumo de oxígeno, la termogénesis y la mineralización ósea. Durante el desarrollo intrauterino están implicadas en la maduración del sistema nervioso central, de los huesos y del intestino. Y luego, después del nacimiento contribuyen al mantenimiento de todos los tejidos especialmente el hígado, el sistema nervioso y el corazón donde favorecen la contractilidad miocárdica.

Como consecuencia de la importancia de las HT es fundamental llevar el control de sus niveles sanguíneos para el diagnóstico oportuno de algún desbalance hormonal tiroideo y la instauración o no de un tratamiento. Es aconsejable además consumir alimentos ricos en iodo y selenio para que los valores de estos micronutrientes sean óptimos, ya que intervienen en la síntesis y en el metabolismo de estas hormonas.

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ENDOCRINOLOGIA TIROIDEA

La tiroides es una pequeña glándula en forma de mariposa o letra H ubicada a ambos lados de la porción superior de la tráquea y tiene por función producir hormonas tiroideas y calcitonina que regula los niveles de calcio del organismo. Para que la síntesis apropiada de hormonas tiroideas se necesita una glándula desarrollada normalmente, un aporte nutricional de iodo adecuado y una serie de complejas reacciones biológicas secuenciales, procesos controlados a nivel del hipotálamo, la hipófisis y por la propia autorregulación tiroidea. A continuación, se describirán los puntos más importantes de la fisiología tiroidea: síntesis, transporte, distribución celular, metabolismo, acciones biológicas y regulación. Como así también una breve descripción de algunas mutaciones a lo largo del eje hipotálamo-hipófisis- tiroides (HHT) que afectan su normal funcionamiento.

SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

En la síntesis de hormonas tiroideas intervienen varios factores desde la disponibilidad de iodo y selenio, transportadores de membrana celulares, varias enzimas con funciones específicas, peróxido de hidrógeno (H2O2), oxígeno hasta tiroglobulina y por supuesto la TRH y TSH.

Para todo esto se requiere que el tirocito, la célula del folículo tiroideo sea inducida por la hormona estimulante de la tiroides o TSH a través de receptores de TSH poniendo en marcha la maquinaria sintética. A su vez para que la TSH ejerza su función debe ser liberada de las células tirótrofas de la adenohipófisis por la estimulación de la hormona liberadora de tirotrofina o TRH que necesita receptores específicos y una conexión vascular directa entre hipotálamo y adenohipófisis que permita la llegada de TRH a la célula tirótrofa. El gen TRH codifica una preprohormona que finalmente se procesa en un tripéptido con la secuencia de Glu-His-Pro. Las neuronas secretoras de TRH integran la información sobre el entorno y los niveles circulantes de TSH modificando en última instancia diversos procesos metabólicos como respuesta a cambios fisiológicos, funcionando como un "tirostato". Diversas circunstancias pueden modificar la síntesis, la secreción y las acciones de la TRH. Ante un descenso de HT, se produce la estimulación de la síntesis de TRH y el aumento del número de receptores de TRH. Inversamente, el incremento de los niveles de HT impide el procesamiento de la preprohormona y además bloquea la capacidad de la TRH para estimular la liberación de TSH. Los niveles de HT, el estrés, el frío o el estado nutricional pueden afectar la síntesis de TRH.

La TSH es una glicoproteína compuesta por dos subunidades, α y β. Los genes que codifican ambas subunidades están regulados de forma negativa por la T3 y de forma positiva por la TRH. Asimismo, las HT también regulan la expresión de los receptores de las células tirótrofas para dopamina, la somatostatina y por supuesto para la TRH. Los niveles circulantes de TSH presentan variaciones pulsátiles y circadianas. La magnitud de los pulsos de TSH disminuye durante el ayuno, la enfermedad o post cirugía. La variación circadiana se caracteriza por un incremento nocturno que precede al inicio del sueño y que parece ser independiente del ritmo de cortisol y de las fluctuaciones de T3 y T4.

La TSH constituye el principal factor regulador de la proliferación, diferenciación y función de las células tiroideas. A través de la interacción de TSH y su receptor se produce no sólo la estimulación de la secreción de hormonas tiroideas sino también el crecimiento y diferenciación de las células foliculares y la captación de iodo.

Son indispensables para la función adecuada de la célula tiroidea el iodo y el selenio ya que un aporte inadecuado se traduce en una mala función glandular o predispone a nuestro organismo a ciertos trastornos clínicos. El iodo forma parte de la estructura de las HT y el selenio forma parte de la estructura de algunas enzimas que activan o inactivan a las hormonas tiroideas. El iodo es fundamental en la función tiroidea por lo que se requiere un aporte externo, en promedio, de 150 μg diarios siendo el bocio es el dato clínico clásico de la deficiencia de iodo. Tan fina es la regulación del iodo que su exceso inhibe la conversión periférica de T4 a T3. El selenio se requiere para la activación de las enzimas seleniocisteínas, siendo el aporte recomendado de 1 μg por kilogramo de peso. Estas enzimas dan protección a la célula tiroidea al eliminar los radicales libres de oxígeno que se originan en la peroxidación del iodo, paso necesario en la síntesis de las HT.

Dos transportadores llamados NIS y pendrina regulan la transferencia de iodo a través del tirocito hacia el lumen folicular, donde se encuentra la tiroglobulina. El NIS es una glucoproteína de membrana localizada en la membrana basolateral de los tirocitos que cotransporta dos iones de sodio junto con un ion de iodo. La TSH regula la transcripción, síntesis y actividad de NIS. La Tiroglobulina (Tg) es una glucoproteína polipeptídica que acumula más del 80% del iodo del organismo. Es el sustrato sobre el que se sintetizan las hormonas tiroideas y representa el componente principal del coloide contenido en el lumen folicular tiroideo. No es de sorprender que la expresión del gen de la Tg en el tirocito está regulada por la TSH además de la insulina y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1).

Una vez que el iodo ingresa al coloide se produce su oxidación por la enzima principal de la síntesis de hormonas tiroideas llamada TPO o Peroxidasa Tiroidea. La TPO también cataliza la iodación de determinados residuos tirosílicos de la Tg e interviene en el acoplamiento de las moléculas de iodotirosina (monoiodotirosina [MIT] y diiodotirosina [DIT]) para formar iodotironinas (T4 mediante el acoplamiento de dos residuos DIT, y T3 mediante el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT). Estos procesos, llamados organificación del iodo, tienen lugar en el exterior de la membrana apical de los tirocitos, en presencia del peróxido de hidrógeno (H2O2) necesario para que la TPO tenga actividad catalítica. El sistema generador de H2O2 asociado a la TPO está catalizado por dos enzimas dual oxidadas, DUOX1 y DUOX2 también denominadas THOX1 y THOX2.

Las hormonas tiroideas, T4 y T3, junto con los residuos MIT y DIT se almacenan en el coloide formando parte de la molécula de la Tg iodada. El primer paso para la liberación de HT consiste en la endocitosis de gotitas de coloide desde el lumen folicular al citoplasma del tirocito. Posteriormente, las vesículas endocíticas se fusionan con los lisosomas, constituyendo los fagolisosomas, que se desplazan hacia la zona basal del tirocito. Los lisosomas contienen enzimas endopeptidasas, las catepsinas que rompen los enlaces peptídicos que mantenía unidas la T4 y la T3 a la Tg. Así las HT salen del tirocito aproximadamente el 80% como T4 y el 20% como T3 y pasan a la circulación sanguínea mediante la acción del transportador de monocarboxilato 8 (MCT-8). MCT8 es una proteína transmembrana que forma un canal que facilita el transporte bidireccional de las HT a favor de su gradiente de concentración. Este transporte está regulado por finas interacciones entre residuos de la parte interna del canal con las HT. Las iodotirosinas que no pasan a la circulación son desiodadas en el interior de la célula por acción de la enzima iodo tirosina deshalogenasa 1 (DEHAL-1), llamada también iodo tirosina desiodinasa (IYD). El iodo liberado por esta deshalogenasa se reutiliza dentro del tirocito donde se puede incorporar a una nueva molécula de Tg.

TRANSPORTE PLASMATICO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas circulan en sangre unidas a proteínas específicas. Casi el 75% de la T4 se une a la globulina transportadora de tiroxina (TBG). Un 15% a la transtiretina (TTR, también conocida como prealbúmina o TBPA) y el resto se une a la albúmina. La T3 se une principalmente a la TBG (80%) y el resto a la albúmina y la TTR. Las variaciones de los niveles de estas proteínas transportadoras no afectan al estado funcional de la glándula tiroides, que mantiene, en estas circunstancias, niveles normales de hormona libre y de TSH. Este concepto de la hormona tiroidea libre plantea la idea de que sólo la fracción libre de las hormonas tiroideas es capaz de entrar en la célula y ejercer su acción, mientras que sus proteínas transportadoras, además de constituir un depósito de reserva, permitirían una distribución uniforme de las HT por todo el sistema circulatorio.

DISTRIBUCIÓN CELULAR Y CAPTACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La mayoría de las acciones de las HT se lleva a cabo en el núcleo de las células a través de los receptores nucleares para T3. Las hormonas para ingresar a la célula lo hacen con la ayuda de transportadores específicos para T4 y T3, expresados selectivamente en los tejidos.

La primera clase de transportadores son las proteínas de transporte de aniones orgánicos (OATP) que poseen diferentes grados de afinidad por las iodotironinas. Así, las OATP1B1, OATP1B2 y OATP1B3 se expresan sólo en el hígado y tienen gran afinidad tanto para T4 como para T3. Por el contrario, la OATP1C1 se expresa en el cerebro, los testículos y la cóclea y presenta mayor afinidad por T4 y que por T3. OATP1C1 participaría en el transporte de las HT a través de la membrana hematoencefálica. La segunda clase de transportadores de iodotironinas son el grupo de transportadores de membrana (MCT), donde MCT8 y MCT10 son los más importantes. MCT8 posee una gran selectividad para el transporte de iodotironinas y la mutación de su gen se asocia a deficiencias neurológicas graves.

Por último, la proteína citosólica de unión a T3 (CTBP), que se expresa sobre todo en corazón y en cerebro humano, tiene un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intracelular de la T3.

METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: DESIODACION

Las HT pueden ser metabolizadas por distintas vías: desiodación, sulfatación, conjugación con ácido glucurónico, descarboxilación y desaminación. La desiodación⁴ constituye la vía más importante de metabolización y fundamentalmente de activación de T4 en T3 en los tejidos periféricos y está catalizada por unas enzimas denominadas desiodinasas (DIO o D), de las que se conocen tres tipos: DIO1, DIO2, DIO3. Poseen diferencias en los sitios químicos de las HT donde llevan cabo su actividad y en la expresión tisular. Estas enzimas actúan a su vez sobre los metabolitos generados de la desiodación de T4 y T3, en una serie de desiodaciones secuenciales, hasta la obtención de la molécula de tironina o T0, que carece de átomos de iodo.

La desiodación de T4 por DIO1 y DIO2 representa la principal fuente de T3, la hormona activa a nivel nuclear. El 80-85% de la producción diaria de T3 se origina por esta vía, mientras que el 15-20% procedería directamente de la glándula tiroidea. DIO1 es la principal deiodinasa 3 expresada en la glándula tiroides y está regulada positivamente durante la deficiencia de iodo³. La evidencia experimental sugiere que DIO1 funciona como un eliminador de iodo en el riñón, mientras que en la glándula tiroides y el hígado genera cantidades significativas de T3 circulante, particularmente en pacientes con hipertiroidismo. DIO2 se expresa principalmente en el cerebro, en la adenohipófisis y el tejido graso pardo. DIO2 está involucrada en la mayoría de la producción humana de T3, aprox. 20 μg / día, con menos producción mediada por DIO1 (5 μg / día). Sin embargo, la desiodinasa tipo 2 es específica de órganos y tejidos. DIO2 se presenta más activa en el cerebro, la adenohipófisis, el tejido adiposo pardo y el corazón, donde la T3 se genera localmente, a diferencia del hígado y los riñones donde la mayor parte de T3 procede del plasma. Es menos activa en tejidos como piel, músculo esquelético, músculo liso vascular y testículos. En comparación con la DIO1, que permanece en la célula blanco durante aproximadamente 30 minutos, DIO2 permanece por período de tiempo más largo, aproximadamente 8 h.

La desiodinasa DIO3 impide la activación de T4 y cataliza la degradación de T3 y se encuentra en cerebro, piel, hígado e intestino. Su actividad es mayor durante el desarrollo tardío y las etapas posnatales tempranas, sin embargo, disminuye a niveles casi indetectables en la mayoría de los tejidos después del nacimiento. La DIO2 juega un papel esencial en el desarrollo cerebral, la secreción hipofisaria de TSH y la termogénesis adaptativa de la grasa parda del tejido adiposo. DOI2 y DIO3 juegan un papel en el desarrollo de la cóclea: DIO3 actúa antes del inicio de la audición al evitar la respuesta prematura a la TH y después del nacimiento, DIO2 amplifica los niveles de T3 para desencadenar el inicio de la función auditiva.

Debido a la importancia en la función de las deiodinasas, su correcta actividad es fundamental para obtener los niveles necesarios y suficientes de hormonas tiroideas, siendo claves en el mantenimiento del estado eutiroideo.

ACCIONES BIOLÓGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

MECANISMOS DE ACCIÓN GENÓMICO

Las HT ejercen sus acciones mediante la interacción con proteínas nucleares específicas, los receptores de hormonas tiroideas (TR), de suma importancia en el desarrollo del sistema nervioso donde su expresión no sólo está regulada por las HT sino también por un conjunto de otros factores transcripcionales. Los receptores para T3 reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, denominadas elementos de respuesta a T3. En ausencia de T3, los receptores poseen una intensa actividad represora de la expresión génica. La unión de la hormona al receptor anula dicha represión y aumenta la transcripción del gen diana. Se conocen varios tipos de TR: TRα1, TRα2, TRβ1, TRβ2 y TRβ3. El papel funcional de cada tipo de receptor parece estar dado por su expresión específica de tejido.

La T3 se une con casi igual afinidad a cada uno de ellos, aunque su unión es 50 veces mayor que la de la T4. Por ello se considera la T3 como la forma hormonalmente activa a nivel del receptor nuclear. Las HT ejercen distintas acciones según los diferentes tipos de TR con los que interactúan. Los distintos efectos entre las HT y sus receptores TRα o TRβ alcanzan su máxima expresión en los procesos de desarrollo cerebral lo que explica los déficits intelectuales y motores irreversibles que se producen como consecuencia de su deficiencia durante las diferentes fases del desarrollo prenatal. Las isoformas de TRα se expresan en casi todos los tejidos. En el sistema cardiovascular las HT que actúan sobre TRα 1, disminuyen la resistencia vascular, incrementan la frecuencia y la contractilidad cardíacas, ejerciendo una acción global positiva sobre la función cardíaca. En el músculo cardíaco, el esquelético y en la grasa parda predominan los TRα1, mientras que los TRβ1 están en el hígado, los riñones y el cerebro. Los TRβ2 predominan en la hipófisis adulta y en áreas del hipotálamo durante el desarrollo.

Se conocen variaciones genéticas en los genes que codifican para estos receptores que afectarían su funcionalidad, así como los niveles de hormonas tiroideas en circulación y alteraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.

MECANISMOS DE ACCIÓN NO GENÓMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Además del clásico modo de acción nuclear de las HT, ellas tienen otras acciones extranucleares, y parecen ser independientes del receptor de hormonas tiroideas. Estos eventos de efectos rápidos y cambios electrofisiológicos predominan en el sistema cardiovascular donde favorecen la contractilidad miocárdica y la frecuencia de contracción miocárdica.

REGULACION Y AUTORREGULACIÓN TIROIDEA

Los componentes esenciales del sistema regulador de la función tiroidea lo constituyen la hormona hipotalámica liberadora de tirotrofina (TRH), la tirotrofina u hormona hipofisaria estimulante de tiroides (TSH) y la T3. La TRH y la TSH ejercen un efecto estimulador o positivo, mientras que la T3 ejerce un efecto inhibidor o negativo sobre la TSH. Otras hormonas, algunos neurotransmisores, los niveles circulantes de iodo y distintas situaciones fisiológicas pueden afectar al funcionamiento del sistema como así también la autorregulación de la glándula tiroidea.

En ausencia de TSH inclusive, la glándula tiroides tiene la capacidad de regular la cantidad de iodo que capta y la de hormonas que sintetiza. Ante un incremento agudo del aporte de iodo, se produce un bloqueo reversible de la organificación de este, que se reanuda cuando las concentraciones séricas disminuyen. De esta manera, la autorregulación de la glándula impide el hipertiroidismo inicial por exceso de iodo y el hipotiroidismo subsiguiente que podría resultar de un bloqueo prolongado.

Finalmente es de destacar que en la regulación de este sistema endocrino intervienen además los transportadores de micronutrientes del tirocito, los transportadores de membrana de las HT en las células blanco (MCT-8, MCT10 y OATP-1C1) que llevan sobre todo a la T4 al citoplasma para ser activada por una deiodinasa (DIO2) que modifica la biodisponibilidad de T3 a nivel intracelular y por último los receptores nucleares específicos. Todos estos factores aunados son los que afectan los niveles circulantes de las hormonas tiroideas.

VARIACIONES GENÉTICAS DEL EJE HHT

Se han descrito variaciones genéticas⁵ en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis- tiroides que modifican el punto de ajuste entre los individuos⁶ y pueden dar lugar a algunos trastornos fisiopatológicos propios de las hormonas tiroideas y a otros trastornos asociados tales como: retraso mental y pérdida de funciones neurocognitivas, osteoporosis y osteoartritis, diabetes y resistencia a la insulina, hipertensión arterial, aumento del índice de masa corporal y riesgo de infecciones.

Mutaciones en el receptor de TSH pueden condicionar hiper o hipofunción o inactividad constitutiva del propio receptor. Son causa de disfunción tiroidea mutaciones identificadas en el transportador NIS, la tiroglobulina, y la peroxidasa tiroidea entre otras. Se han descripto dos síndromes: uno debido a la mutación en las enzimas dependientes de selenio, del gen SECISBP2, que origina menor síntesis de DIO2, lo que se traduce en impedimento en la formación de T3 y que produce algunas manifestaciones de hipotiroidismo. El otro trastorno expresa mayor cantidad de la enzima DIO3, lo que origina degradación más rápida de las HT, debido a que la concentración de secreción de la T4 en la tiroides no alcanza a cubrir los requerimientos de su metabolismo (hipotiroidismo consuntivo).

Se ha identificado dos polimorfismos en el transportador MTC-8 que causa un síndrome de déficit psicomotor severo llamado Síndrome de Allan-Herndon Dudley (AHDS). El AHDS es un trastorno ligado al cromosoma X con complicaciones neurológicas potencialmente graves, como retraso mental y trastornos del movimiento. Los pacientes con AHDS tienen pruebas anormales de la función tiroidea que incluyen una TSH normal con una T4 libre baja y altos niveles de T3 circulante. Es muy probable que el trastorno neuronal sea secundario a la incapacidad de T3 para acceder a las neuronas. Las estrategias terapéuticas para superar el pobre transporte de TH en las deficiencias de MCT8 incluyen el uso de análogos de la hormona tiroidea como TRIAC, TETRAC y DITPA, ya que la captación celular de estos análogos de T3 es independiente de MCT8^7,8,9.

También se ha reconocido resistencia hormonal por mutaciones en los receptores nucleares de las hormonas tiroideas. El síndrome de resistencia a la hormona tiroidea (RTH)se debe a mutaciones en los tipos de receptores TR que causan síndromes distintos en función de la distribución tisular del receptor. Por ejemplo, las mutaciones en las isoformas de TRβ conducen al síndrome de resistencia a la hormona tiroidea beta (RTHβ), que se caracteriza por niveles inadecuadamente elevados de TSH frente a niveles altos de T4 y T3 debido a la retroalimentación de defectuosa de las HT a nivel de la adenohipófisis y del hipotálamo¹⁰. En contraste, la RTH en pacientes debido a mutaciones TRα tiene un fenotipo que incluye baja estatura con estreñimiento, bradicardia y deterioro intelectual leve debido a la presencia primaria de TRα en el tracto gastrointestinal, corazón, hueso y muchos subtipos neuronales en el cerebro¹¹. Similar a RTH debido a TRβ, hay un espectro fenotípico con mutaciones de TRα dependiendo de la severidad de la mutación en el contexto de alteración de la unión del receptor a T3.

Cabe demás destacar que las variaciones genéticas interindividuales de los niveles de HT están más influidas por factores genéticos que por factores ambientales. Estudios que analizan diferentes poblaciones de personas eutiroideas han identificado polimorfismos asociados con diferencias en los niveles circulantes de TSH y T4. Los genes asociados con los niveles de TSH y T4 son muchos y pueden estar relacionados directamente con el eje HHT o indirectamente. Son, por ejemplo, PDE8B, PDE10A, CAPZB, MAF / LOC440389, VEGFA, NR3C2, IGFBP5, NFIA, SOX9, PRDM11, FGF7, INSR, ABO, MIR1179, NRG1, MBIP, ITPK1, SASH1, TIS4, DIO1, LHX3, FOXE1, AADAT, NETO1 / FBXO15, LPCAT2 / CAPNS2. Sólo en pacientes con tumor de tiroides se encontró que los polimorfismos en el gen CAPZB están asociados con niveles más bajos de TSH¹². Los polimorfismos en NRG1 y FOXE1 se asociaron con un riesgo de adenoma folicular¹³. Los polimorfismos también asociados con hipotiroidismo congénito¹⁴. Algunos polimorfismos tienen poco o ningún efecto como la deiodinasa tipo 1 (DIO1), que no cambia la dosis de T4 requerida para la supresión de TSH en pacientes tiroidectimizados¹⁵. Recientemente, el hipotiroidismo ha sido asociado tanto con enfermedades neurológicas como con una vida útil más larga de TSH. Los niveles de TSH se han asociado con la longevidad, la esquizofrenia o el trastorno bipolar lo que sugiere que los octogenarios y / o pacientes con esquizofrenia tienen mayores concentraciones de TSH circulante^{16, 17}.

En conclusión, varios han sido los polimorfismos asociados a una disfunción tiroidea y gracias a los avances en el área de la genómica se han planteado nuevos genes candidatos que ayudarían a ampliar el conocimiento de las causas y consecuencias de las patologías tiroideas. Esta regulación hormonal es muy compleja, tienes varios partícipes a lo largo del eje HHT donde cada uno tiene un rol clave. Si a esto le sumamos las regulaciones y modificaciones individuales que cada uno tiene, la complejidad aumenta considerablemente. Por lo tanto, considerar en conjunto y por separado a cada uno de los protagonistas debería ser la base para mejorar el tratamiento de las enfermedades tiroideas.

DESIODINASA DIO2

La triIodotironina (T3) se produce predominantemente fuera de la tiroides luego de la desiodación de T4 en los tejidos periféricos, siendo menos del 20% secretada directamente de la tiroides. En individuos sanos la T3 plasmática está regulada por el circuito de retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y por cambios homeostáticos en la expresión de la DIO2, responsable de activar T4 en T3. Sin embargo, la actividad de DIO2 puede verse modificada por polimorfismos en el gen que la codifica. Dos son los polimorfismos o variaciones genéticas en las que la ciencia se ha enfocado: rs12885300 Gly3Asp y rs 225014. El Gly3Asp fue asociado con una mayor actividad de DIO2¹⁸.

El polimorfismo mejor estudiado es el rs 225014 T>C que se traduce en una sustitución en la posición 92 de una treonina (Thr) por una Alanina (Ala) lo que al parecer disminuiría la actividad de la DIO2 con niveles más bajos de T3. El alelo mayor, es decir el más frecuente es el T, siendo entonces el alelo menor el C y se ha vinculado no sólo con el metabolismo reducido de las HT, sino también con osteoartritis, desórdenes psicológicos, diabetes tipo 2 entre otras condiciones. Este SNP, por lo tanto, ha sido motivo de varios estudios de asociaciones en distintas poblaciones. Por ejemplo, pacientes con deterioro cognitivo leve que portan el SNP Ala92-DIO2 mostraron niveles disminuidos de T3 circulante, siendo aún menor en aquellos con genotipo DIO2 Ala / Ala (CC). Los autores sugieren que el SNP podría tener un rol en la incidencia del deterioro cognitivo leve¹⁹.

El SNP rs225014 se ha asociado con un riesgo (1.3-1.79x) de desarrollar osteoartritis sobre todo en población caucásica y asiática²⁰. Además, los portadores del alelo C muestran silenciamiento epigenético defectuoso de DIO2 en los condrocitos²¹. Pacientes tiroidectomizados como consecuencia de un carcinoma de tiroides, siendo portadores de este SNP, tuvieron un recambio óseo más alto con bajo índice de masa corporal²². También se evaluó DIO2 Thr92Ala junto a otra variante en DIO1 respecto cáncer diferenciado de tiroides donde ninguna de las variantes estudiadas (DIO1 y DIO2) se relacionó con esta neoplasia en una población saudí²³.

Un robusto estudio de casos y controles y un metaanálisis relacionaron Thr92Ala con el riesgo de padecer diabetes tipo2²⁴. Otra investigación, evaluó los polimorfismos DIO2 Thr92Ala y PPARgamma2 Pro12Ala que interactúan en la modulación de la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2. Afirma que los pacientes que portaban el genotipo DIO2 Ala / Ala (CC) tienen un índice de insulina plasmática y HOMA(IR) en ayunas más altos en comparación con los pacientes que portan genotipos Thr / Ala (CT) o Thr / Thr (TT). Se observó un efecto sinérgico significativo entre los polimorfismos DIO2 Thr92Ala y PPARγ2 Pro12Ala en el índice HOMA(IR), con portadores del genotipo CC de DIO2 y PPARγ2 Ala12²⁵.

Por otro lado, se buscó asociación con trastornos depresivos recurrentes. Un trabajo publicado en 2015 concluyó que el genotipo CC del polimorfismo Thr92Ala, se encontró con mayor frecuencia en sujetos sanos que en pacientes con depresión, lo que sugirió que podría servir como marcador de un menor riesgo de trastorno depresivo recurrente. Mientras que el genotipo TC fué detectado con mayor frecuencia en pacientes con depresión²⁶. Sin embargo, en una población china, ambos polimorfismos en DIO2, Gly3Asp y Thr92Ala se asociaron con un incremento en el riesgo de padecer desórdenes bipolares²⁷.

Interesantemente Thr92Ala ha sido asociado con el desarrollo de hipertensión arterial²⁸ y relacionada con la injuria agusa de pulmón²⁹.

Si bien han sido muchas las asociaciones establecidas entre el SNP Thr92Ala y valoraciones clínicas, el mayor punto de interés sigue siendo si los cambios en la función de la desiodinasa podrían afectar la monoterapia con levotiroxina (T4), tratamiento estándar de reemplazo en el hipotiroidismo, ya que se requiere la desiodación a T3 para la actividad fisiológica. Algunos estudios³⁰ han demostrado que este polimorfismo estaría involucrado en la disminución del efecto clínico de la terapia con T4 donde los pacientes -con mayor número de alelos C -no mejoran los niveles séricos de T3 a pesar de la normalización de los niveles séricos de TSH³¹, por lo que algunos estudios también recomiendan en estos pacientes la terapia combinada con levotiroxina y liotironina (T3) donde ambas hormonas podrían ser necesarias para una salud óptima³². Este punto de todos modos sigue siendo controvertido ya que algunos ensayos clínicos no han demostrado que la terapia combinada (levotiroxina y liotironina) sea más afectiva sobre la monoterapia con levotiroxina³³. Incluso algunos trabajos no asocian al SNP con cambios en la circulación de HT ni de TSH ni con enfermedad tiroidea³⁴. controversia, una reciente publicación recomienda que pacientes con el genotipo normal TT debieran recibir dosis más bajas de T4 para un tratamiento más efectivo y menos tóxico³⁵.

Si se confirma a través de más investigaciones la relación entre la expresión de Thr92AlaD2 y la preferencia de tratamiento, la medicina personalizada podría desempeñar un papel esencial en el hipotiroidismo.

Para mayor profundidad y más cantidad de estudios sobre este polimorfismo, se sugiere consultar la revisión de Marco Medici⁵.

El diagnóstico y seguimiento de las alteraciones tiroideas ha sido y es bioquímico. La relación inversa entre las HT y la hormona TSH, la ha llevado a convertirse en el marcador más importante del estado tiroideo, siendo el objetivo del tratamiento normalizar sus niveles. Sin embargo, los conocimientos actualizados sobre la actividad de DIO2 han subrayado la necesidad de nuevos biomarcadores de acción de las hormonas tiroideas, por lo que la detección del SNP Thr92Ala cada vez toma más interés y relevancia.

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